geneesmiddel in de vorm van een tablet, welke als werkzaam bestanddeel uitsluitend digoxine bevat;
b.
‘charge’:
geheel van onverpakte homogene digoxine-tabletten, in één bewerkingsgang uit één uitgangsmassa bereid.
Artikel
2
Dit besluit is van toepassing ten aanzien van digoxine-tabletten waarvan de gedeclareerde hoeveelheid digoxine per tablet 0,250 mg bedraagt.
Artikel
3
1
De bereider van digoxine-tabletten is verplicht:
a.
de tabletten van iedere charge te onderzoeken op de uniformiteit van gehalte (content uniformity) en de oplossnelheid volgens de bij dit besluit behorende onderzoek voorschriften:
b.
van de onder a bedoelde onderzoeken protocollen bij te houden, waarin moet zijn vermeld de datum en het resultaat van de verrichte onderzoeken en waaruit moet blijken dat de onderzoeken zijn verricht volgens de in genoemd onderdeel bedoelde onderzoek voorschriften.
2
Het eerste lid is van overeenkomstige toepassing ten aanzien van de importeur van digoxine-tabletten, tenzij de onderzoeken, bedoeld in onderdeel a van dat lid, zijn verricht door de bereider in het buitenland en de importeur beschikt over de in onderdeel b van dat lid bedoelde protocollen met betrekking tot iedere door hem ingevoerde charge of delen van een charge.
3
De bereider en de importeur van digoxine-tabletten zijn verplicht de in het eerste en tweede lid bedoelde protocollen gedurende drie jaren, te rekenen vanaf de in de protocollen vermelde datum van de verrichte onderzoeken, ter beschikking te houden van de inspecteur.
Artikel
4
Het is de bereider en de importeur van digoxine-tabletten verboden tabletten uit een charge af te leveren indien de resultaten van het onderzoek van de charge niet overeenstemmen met die, vermeld in de in artikel 3, eerste lid, onder a, bedoelde onderzoek voorschriften.
Artikel
5
1
Dit besluit kan worden aangehaald als ‘Besluit digoxine-tabletten’.
2
Dit besluit, dat in de Nederlandse Staatscourant wordt geplaatst treedt in werking met ingang van 1 januari 1974.
Leidschendam
De Staatssecretaris voornoemd, J. P. M.Hendriks
Onderzoekvoorschriften, behorende bij het Besluit digoxine-tabletten
I
Onderzoekvoorschrift voor de bepaling van de uniformiteit van gehalte (content uniformity) van tabletten, waarvan de gedeclareerde hoeveelheid digoxine per tablet ten minste 0.250 mg bedraagt
Trek op aselecte wijze een steekproef van 10 tabletten uit de te onderzoeken charge en onderzoek de tabletten op gehalte op de navolgende wijze.
Wrijf 1 tablet tot poeder en breng 1: ‘tabletpoeder met behulp van 6 ml alcohol over in een maatkolf van 10 ml en verwarm het mengsel tot ongeveer 40°C op een waterbad, Schud het mengsel gedurende 2 uur en vul aan tot 10,00 ml met alcohol.
Centrifugeer het mengsel of filtreer het door een membraanfilter (0,6 tot 0,8 μm).
Verdun zo nodig de oplossing met alcohol totdat deze 25 tot 40 μg digoxine per ml bevat.
Bereid gelijktijdig met behulp van digoxine (referentiestof) en alcohol een vergelijkingsoplossing met een nauwkeurig bekend gehalte, gelegen tussen 25 en 40 μg digoxine per ml en voer hier eveneens de bepaling mee uit.
Voeg toe aan 5,00 ml oplossing 3,0 ml alkalische natriumpicraat-oplossing en laat gedurende 30 minuten buiten invloed van licht staan.
Meet van de mengsels de extinctie bij een laagdikte van 1 cm, bij het maximum, gelegen bij ongeveer 490 nm, bij 20 + 1°C, tegen een tegelijkertijd bereid mengsel van 5,00 ml alcohol en 3,0 ml alkalische natriumpicraat-oplossing.
Bereken de hoeveelheid digoxine, rekening houdend met het gehalte van de referentiestof en de eventuele verdunning van de oplossing.
Onderzoek de overige tabletten uit de steekproef op dezelfde wijze.
Bereken uit de tien bepalingen de gemiddelde hoeveelheid digoxine per tablet. Bereken vervolgens van elke tablet het gehalte aan digoxine ten opzichte van de gemiddelde hoeveelheid digoxine per tablet.
Van ten minste 9 tabletten moet het gehalte tussen de grenzen 85 en 115% van de gemiddelde hoeveelheid digoxine per tablet vallen en van geen tablet mag het gehalte buiten de grenzen 75 en 125% van de gemiddelde hoeveelheid digoxine per tablet vallen.
Te bezigen reagentia:
Alcohol =
alcohol R (Nederlandse Farmacopee, Zevende Uitgave).
Alkalische natriumpicraat-oplossing =
alkalische natriumpicraat-oplossing R (Nederlandse Farmacopee, Zevende Uitgave).
Digoxine (referentiestof) =
digoxine CRS (Europese Farmacopee).
II
Onderzoekvoorschrift voor de bepaling van de oplossnelheid van tabletten waarvan de gedeclareerde hoeveelheid digoxine per tablet ten minste 0,250 mg bedraagt
Trek op aselecte wijze een steekproef van 12 tabletten uit de te onderzoeken charge en bepaal de oplossnelheid op de navolgende wijze.
Breng 500 ml oplossing, bevattende 0,6% v/v zoutzuur in water, op een constante temperatuur van 37 + 0,5°C.
Breng 6 tabletten in de korf en plaats de korf in het lege vat op zodanige wijze dat de afstand tussen onderkant van de korf en bodem van het vat 1,0 ± 0,2 cm bedraagt.
Stel de draaisnelheid van de korf in op 120 ± 6 omwentelingen per minuut. Schenk vervolgens voorzichtig de voorverwarmde oplossing in het vat.
De temperatuur van de oplossing en de draaisnelheid van de korf dienen gedurende de bepaling binnen de gestelde grenzen te blijven.
Neem 60 minuten nadat de oplossing in het vat is geschonken, 10,0 ml vloeistof uit het vat en filtreer de vloeistof door een membraanfilter (0,6 tot 0,8 μm).
Verwerp de eerste 5 ml van het filtraat. Verdun zonodig het filtraat totdat de oplossing ongeveer 0,3 μg, digoxine per ml bevat. Breng 1,0 ml oplossing in een maatkolf van 10 ml, voeg toe 3,0 ml ascorbinezuur-oplossing en 0,2 ml waterstofperoxide-oplossing, meng en vul vervolgens aan met zoutzuur. Meng nogmaals en laat de oplossing gedurende 30 minuten staan.
Bereid gelijktijdig op dezelfde wijze, uitgaande van digoxine (referentiestof) een vergelijkingsoplossing met een nauwkeurig bekend gehalte van ongeveer 0,3 μg per ml.
Bepaal het gehalte aan digoxine fluorimetrisch (zie Nederlandse Farmacopee, Zevende Uitgave), belicht de mengsels met een zo monochromatisch mogelijke straling met een golflengte van 355 nm en meet de intensiteit van het uitgezonden fluorescentielicht bij een golflengte van 490 nm, onder gebruik maken van water als blanco.
Bereken de hoeveelheid digoxine die in oplossing is gegaan, rekening houdend met het gehalte van de referentiestof en de eventuele verdunning van de oplossing.
Bepaal de oplossnelheid in tweevoud. Na 60 minuten moet bij beide bepalingen van de oplossnelheid, ten minste 90% van de gedeclareerde hoeveelheid digoxine zijn opgelost.
Te bezigen reagentia:
Ascorbinezuur-oplossing =
oplossing, bevattende 0,1% g/v ascorbinezuur in methanol.
methanol R (Nederlandse Farmacopee, Zevende Uitgave).
Waterstofperoxide-oplossing =
oplossing, bevattende 0,03% waterstofperoxide, ongeveer 0,01 molair.
Waterstofperoxide =
verdunde waterstofperoxide R (Nederlandse Farmacopee, Zevende Uitgave).
Zoutzuur =
zoutzuur R (Nederlandse Farmacopee, Zevende Uitgave).
Digoxine (referentiestof) =
digoxine CRS (Europese Farmacopee).
Te bezigen apparatuur:
De apparatuur voor de bepaling van de oplossnelheid moet voldoen aan de beschrijving van de overeenkomende apparatuur van de United States Pharmacopeia, Achtiende Uitgave.